Analyse des impuretés génotoxiques et mutagènes

L'évaluation des impuretés génotoxiques dans les produits pharmaceutiques est essentielle pour prouver la pureté, la sécurité et la qualité des substances médicamenteuses ou des produits pharmaceutiques. L'ICH M7(R2) présente des recommandations pour l'évaluation et le contrôle des impuretés mutagènes qui peuvent être présentes dans la substance médicamenteuse ou le produit final, en tenant compte des conditions d'utilisation prévues. Les impuretés mutagènes dans les produits pharmaceutiques sont des substances réactives à l'ADN qui ont le potentiel de causer directement des dommages à l'ADN lorsqu'elles sont présentes en faibles quantités, entraînant des mutations et, par conséquent, potentiellement causer le cancer. Un terme similaire, "génotoxicité", a une définition plus large que la mutagénicité. L'ICH M7 définit la "génotoxicité" comme "un terme général qui se réfère à tout changement délétère dans le matériel génétique, quel que soit le mécanisme par lequel le changement est induit."  

Il existe diverses sources d'impuretés génotoxiques, contribuant à former des composés réactifs utilisés dans les substances médicamenteuses, qui ont la capacité d'interagir avec l'ADN humain pour causer des mutations et le cancer, même à des niveaux extrêmement bas. Les processus de production utilisés pour fabriquer des substances médicamenteuses utilisent souvent des agents électrophiles pour aider à la formation de liaisons carbone-carbone, carbone-azote, carbone-oxygène et carbone-soufre, tels que les agents alkylants, les halogénures de benzyle et les accepteurs de Michael. Certains agents électrophiles peuvent réagir avec l'ADN, suscitant des préoccupations concernant la présence de ces cancérogènes potentiels dans une substance médicamenteuse – ceux-ci seraient classés comme impuretés génotoxiques. Les classes d'impuretés génotoxiques incluent un groupe de cancérogènes mutagènes potentiellement très puissants, qui ont des "structures d'alerte" telles que les composés N-nitroso-, aflatoxine-like-, et alkyl-azoxy et sont appelés "cohorte de préoccupation".  

Identifier les impuretés mutagènes et génotoxiques tôt dans le processus de développement du médicament et/ou limiter les impuretés génotoxiques à des niveaux acceptables dans l'API ou le produit pharmaceutique, peut éviter les risques associés à la sécurité et à la qualité des médicaments plus tard dans le développement et/ou l'autorisation de mise sur le marché, ce qui pourrait potentiellement entraîner des rappels coûteux. Un exemple clé concerne les impuretés nitrosamines telles que la N-nitrosodiméthylamine (NDMA) qui ont été mises en évidence par la FDA américaine (2018) et d'autres autorités réglementaires comme une source de préoccupation.  

Les autorités réglementaires en Europe et aux États-Unis ont publié des directives sur les limites des impuretés génotoxiques dans les substances médicamenteuses. Celles-ci exigent le contrôle des impuretés potentiellement génotoxiques à des niveaux de parties par million dans les substances médicamenteuses – en fonction du type et de la toxicité spécifique. La détermination des impuretés génotoxiques à des niveaux de traces (généralement inférieurs à 0,01-0,03%) nécessite des approches analytiques hautement sensibles et spécifiques qui conviennent aux matrices à analyser et permettent idéalement une couverture des niveaux d'exposition quotidienne maximale de 1,5 µg/jour et même en dessous de cela pour certains composés spécifiques de la cohorte de préoccupation. En fonction du niveau d'exposition quotidienne maximale autorisé d'un composé nocif, la dose quotidienne maximale du produit pharmaceutique définit la concentration de l'impureté, qui doit être surveillée ou contrôlée. Pour des doses quotidiennes élevées, une très faible LOQ pourrait être requise.  

Soutien à la stratégie de contrôle analytique   

Une stratégie de contrôle analytique appropriée tirant parti de la compréhension du processus de production doit être développée pour garantir que l'impureté mutagène est en dessous du niveau de risque de cancer défini comme acceptable. Un composant clé de votre stratégie de contrôle est le test analytique approprié. Nos laboratoires conformes aux normes GCP / GLP / GMP fournissent des services analytiques pour détecter et évaluer les impuretés mutagènes et génotoxiques potentielles dans votre matière première, intermédiaire, API ou substances médicamenteuses. Nos équipes soutiennent le développement de votre produit dès les premières étapes jusqu'à la mise sur le marché.  

Avec des scientifiques experts dans le développement et la validation de méthodes analytiques appropriées, nous pouvons surmonter les défis des faibles niveaux de détection et des matrices difficiles. En utilisant une gamme de techniques analytiques, nous pouvons garantir une analyse robuste, spécifique et sensible. Nos techniques de caractérisation incluent :  

• Chromatographie liquide haute performance avec détecteurs UV/Vis (HPLC avec détecteurs UV/Vis)  

• Chromatographie en phase gazeuse (GC) et GC-MS  

• Chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LC-MS)  

• Spectroscopie d'émission optique à plasma à couplage inductif (ICP-OES)   

• Spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif (ICP-MS)  

• Spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN)  

Dans le cadre d'études de stabilité complète, nous examinons les produits de dégradation dans des conditions de stress pour aider à établir les voies de dégradation. Nous déterminons les produits de dégradation potentiellement mutagènes.  

Une étude de stabilité accélérée bien conçue (par exemple, 40°C/75% d'humidité relative, 6 mois) dans l'emballage proposé, avec des procédures analytiques appropriées, est recommandée pour déterminer la pertinence du ou des produits de dégradation potentiel identifiés.   

De plus, nous offrons une expertise hautement sensible et spécifique en développement et validation de méthodes, nécessaire pour aborder les problèmes d'impuretés génotoxiques, y compris le dépistage et la quantification des nitrosamines.  

Évaluation des risques toxicologiques   

Avec de nombreuses années d'expérience dans les évaluations des risques toxicologiques, nos consultants réalisent des évaluations des risques associés à l'exposition aux impuretés génotoxiques et à d'autres substances préoccupantes, y compris les solvants résiduels, les impuretés liées à la production, les extractibles et relargables, les impuretés élémentaires (ICH Q3D) et d'autres substances susceptibles de se trouver dans un produit pharmaceutique.  

Assurance qualité totale pour l'analyse des impuretés génotoxiques et mutagènes   

Les tests d'impuretés génotoxiques sont un aspect de nos solutions de services de laboratoire GMP et CMC mondiaux, qui incluent l'analyse des impuretés pharmaceutiques, les tests de stabilité, le contrôle qualité (QC) et les tests de libération de lots. Apportant qualité et sécurité, nous offrons une expertise en assurance qualité totale pour vous aider à respecter et dépasser les normes de qualité, de sécurité et les aspects réglementaires.